Le ciclodestrine (CD) furono scoperte da Vellier nel 1891. È passato più di un secolo dalla scoperta delle ciclodestrine, che si sono sviluppate fino a diventare l'argomento più importante della chimica supramolecolare, racchiudendo la saggezza e il lavoro di molti scienziati e tecnologi. Villiers fu il primo a isolare 3 g di una sostanza che poteva essere ricristallizzata dall'acqua da 1 kg di digerito di amido di Bacillus amylobacter (Bacillus), determinando che la sua composizione era (C 6 H 10 O 5)2*3H 2 O, che era chiamata farina di legno.
La ciclodestrina (di seguito denominata CD) è una polvere cristallina bianca con caratteristiche atossiche, non nocive, idrosolubili, porose e stabili, che è un oligosaccaride ciclico con una struttura di cavità complessa composta da più molecole di glucosio collegate in testa e coda. La struttura molecolare della ciclodestrina è di tipo a cavità ciclica, a causa della sua struttura speciale, delle proprietà idrofile esterne e idrofobiche interne, viene spesso utilizzata per formare inclusioni o modificatori per migliorare le proprietà fisiche e chimiche del materiale incorporato. Le ciclodestrine contenenti 6, 7 e 8 unità di glucosio, vale a dire α-CD, β-CD e γ-CD, sono comunemente utilizzate nelle applicazioni pratiche, come mostrato in Fig. 1. Le ciclodestrine sono ampiamente utilizzate nei campi della stabilizzazione degli aromi alimentari e fragranze, protezione di componenti fotosensibili, eccipienti farmaceutici e agenti mirati e mantenimento delle fragranze nei prodotti chimici quotidiani. Tra le ciclodestrine comuni, la β-CD, rispetto all'α-CD e alla γ-CD, è ampiamente utilizzata in vari campi grazie alle dimensioni moderate della struttura della cavità, alla tecnologia di produzione matura e al costo più basso.
Betadex solfobutiletere sodico(SBE-β-CD) è un derivato ionizzato della β-ciclodestrina (β-CD) sviluppato con successo da Cydex negli anni '90 ed è il prodotto della reazione di sostituzione tra β-CD e 1,4-butansulfonolattone. La reazione di sostituzione può avvenire sul gruppo ossidrile di carbonio 2,3,6 dell'unità di glucosio β-CD. SBE-β-CD presenta i vantaggi di una buona solubilità in acqua, bassa nefrotossicità e piccola emolisi, ecc., è un eccipiente farmaceutico con prestazioni eccellenti e ha superato l'approvazione della FDA statunitense per essere utilizzato come eccipiente per iniezione.
1. Come preparare complessi di inclusione tra API/farmaci/NME/NCE e ciclodestrine?
I complessi di inclusione contenenti ciclodestrine possono essere preparati in vari modi, come essiccazione a spruzzo, liofilizzazione, impasto e miscelazione fisica. Il metodo di preparazione può essere selezionato da una serie di test preliminari per determinare l'efficienza dell'inclusione per un dato metodo. Per preparare il complesso in forma solida, il solvente deve essere rimosso nell'ultima fase del processo. La preparazione dell'inclusione o del complesso in un mezzo acquoso è molto semplice utilizzando l'idrossipropil-β-ciclodestrina (HPBCD). Il principio generale prevede di sciogliere una quantità quantitativa di HPBCD, ottenere una soluzione acquosa, aggiungere a questa soluzione il principio attivo e mescolare fino a formare una soluzione chiarificata. In definitiva, il complesso può essere liofilizzato o atomizzato.
2. Quando dovrei considerare l'utilizzo delle ciclodestrine nelle mie formulazioni?
① Ciò può influire sulla biodisponibilità quando il principio attivo è scarsamente solubile in acqua.
② Quando il tempo necessario per raggiungere livelli ematici efficaci di un farmaco orale è eccessivo a causa dei tassi di dissoluzione lenti e/o dell'assorbimento incompleto.
③ Quando è necessario formulare colliri acquosi o iniezioni contenenti principi attivi insolubili.
④ Quando il principio attivo è instabile nelle proprietà fisico-chimiche.
⑤ Quando l'accettabilità di un farmaco è scarsa a causa di un odore sgradevole, di un sapore amaro, astringente o irritante.
⑥ Quando necessario per alleviare gli effetti collaterali (come irritazione della gola, degli occhi, della pelle o dello stomaco).
⑦ Quando l'ingrediente attivo viene fornito in forma liquida, tuttavia, la forma preferita del farmaco sono compresse stabilizzate, polveri, spray acquosi e simili.
3. I composti target formano complessi con le ciclodestrine?
(1) Prerequisiti generali per la formazione di complessi di inclusione farmaceuticamente utili con composti bersaglio. Innanzitutto è importante conoscere la natura del composto target e, nel caso di piccole molecole, si possono considerare le seguenti proprietà:
① Di solito più di 5 atomi (C, O, P, S e N) formano la spina dorsale della molecola.
② Di solito meno di 5 anelli condensati nella molecola
③ Solubilità inferiore a 10 mg/ml in acqua
④ Temperatura di fusione inferiore a 250°C (altrimenti la coesione tra le molecole è troppo forte)
⑤ Peso molecolare compreso tra 100 e 400 (più piccola è la molecola, minore è il contenuto di farmaco del complesso, le molecole di grandi dimensioni non si adatteranno alla cavità della ciclodestrina)
⑥ Carica elettrostatica presente sulla molecola
(2) Per le molecole di grandi dimensioni, la maggior parte dei casi non consente l'incapsulamento completo all'interno della cavità della ciclodestrina. Tuttavia, le catene laterali nelle macromolecole possono contenere gruppi adatti (ad esempio, amminoacidi aromatici nei peptidi) che possono interagire e formare complessi parziali con le ciclodestrine in soluzione acquosa. È stato riportato che la stabilità di soluzioni acquose di insulina o altri peptidi, proteine, ormoni ed enzimi è stata significativamente migliorata in presenza di ciclodestrine adatte. Considerando i fattori di cui sopra, il passo successivo sarebbe quello di condurre test di laboratorio per valutare se le ciclodestrine raggiungono proprietà funzionali (ad esempio, migliore stabilità, migliore solubilità).
